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《细胞报告》:中科院动物所赵勇团队揭示FABP5调控巨噬细胞替代激活及过敏性哮喘的分子机制

发布者:点击量:发布时间:2022-11-16

《细胞报告》:中科院动物所赵勇团队揭示FABP5调控巨噬细胞替代激活及过敏性哮喘的分子机制

北京时间2022年11月16日凌晨0时,中科院动物研究所赵勇团队在Cell Reports发表论文。

该研究发现,脂肪酸结合蛋白FABP5主要通过调节长链不饱和脂肪酸(LCUFAs) -PPARγ-ATP-STAT6通路调节巨噬细胞M2极化,进而调节过敏性哮喘。

该研究为过敏性哮喘的防治提供了新的策略和思路。

过敏性哮喘已经成为一种严重危害公众健康的气道慢性炎症性疾病。目前,全世界约有一亿哮喘患者。近年来,研究发现替代激活的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage, M2)在过敏性哮喘中发挥非常重要的作用。

脂肪酸(FAs)广泛参与多种生物功能。FAs可通过调节细胞结构和代谢,以及通过膜转运体、细胞表面蛋白和核内受体作用于健康和患病个体,来调节免疫细胞的生物学功能。饱和脂肪酸摄入量的增加与动脉粥样硬化、冠心病、肥胖和代谢综合征的风险增加相关。同时,摄入不饱和脂肪酸可以降低或增加对许多免疫相关和代谢性疾病的易感性。

作为脂质伴侣,FABPs积极促进脂质运输到特定的细胞腔室,包括脂质液滴、内质网、线粒体或过氧化物酶体和细胞核,以及运输到细胞外,以实现自分泌或旁分泌信号。FABP5是一个15-kDa的细胞质小蛋白,主要参与细胞浆内FA的摄取、运输和代谢。巨噬细胞在过敏性气道炎症(AAI)中发挥重要作用。但迄今为止,脂质伴侣蛋白FABP5在与过敏性哮喘相关的替代激活的巨噬细胞(M2)中的作用和相关机制尚未阐明。

在本研究中,作者首先根据NCBI GEO数据库所得数据,分析Fabp5基因在不同免疫细胞中的表达,结果表明巨噬细胞中Fabp5表达最高。同时,数据分析表明,与Fabp1-7、9、12等Fabp家族中其它成员相比,巨噬细胞中Fabp5的表达最高。这些结果为作者推测Fabp5基因可能在巨噬细胞中发挥重要作用提供了线索。

接下来,为了研究FABP5对巨噬细胞极化功能的作用,作者构建了Fabp5全身敲除小鼠(Fabp5KO)和髓系细胞特异性敲除小鼠(Lyzs-Fabp5KO)。体外实验表明,Fabp5缺失后,显著增加巨噬细胞M2极化。体内实验表明,髓系特异性缺失Fabp5加重小鼠OVA诱导的AAI,同时增加巨噬细胞M2极化。

随后,脂质组学分析显示,fabp5缺陷巨噬细胞中长链不饱和脂肪酸,特别是油酸的浓度显著增加;然而,其他FAs水平,包括长链饱和FAs和中链FAs,在fabp5缺陷和WT巨噬细胞中水平是相同的。这些结果表明,FABP5可能选择性地影响长链不饱和脂肪酸的运输和代谢。通过RNA-seq和real-time PCR检测,与WT巨噬细胞相比,Fabp5KO巨噬细胞中甘油脂代谢相关基因、甘油磷脂代谢相关基因和鞘脂代谢相关基因的转录表达明显较低。脂质合成代谢的降低可能是Fabp5KO巨噬细胞中自由长链不饱和脂肪酸特异性积累的原因之一。出乎意料的是,过量摄入油酸导致肺泡灌洗液(BALF)中M2极化增加,并显著加重AAI的发病,提示高水平的膳食油酸可能加重过敏性哮喘。

最后,根据RNA-seq分析,以及一系列细胞学和分子学相关实验验证,作者发现Fabp5缺失能够激活PPARγ信号通路及其下游基因,从而引起一系列代谢反应,包括FA β氧化、三羧酸循环和氧化磷酸化,产生更多的ATP,并增强STAT6激活,促进M2标志分子表达增加。

综上所述,该研究首次揭示,FABP5能够选择性调节长链不饱和脂肪酸(尤其油酸)在巨噬细胞的积累,重新编程脂质代谢,调节M2极化,进而调控过敏性气道炎症。作者证明了FABP5和油酸在AAI中的重要性,为过敏性哮喘的预防和治疗提供了参考。

图:FABP5通过选择性编程长链不饱和脂肪酸代谢,调控巨噬细胞的M2极化和过敏性哮喘

中国科学院动物研究所赵勇研究员、中国医学科学院医学实验动物研究所张连峰教授为本文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士生侯仰潇、卫东和张照奇为本文的共同第一作者。该项研究工作得到科技部国家重点基础研究发展计划和国家自然科学基金重点项目、中国科学院知识创新工程等项目资助。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111668

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